如果曹冲成为曹操的世子、并成功建立魏国的话，周不疑显然会成为他最为倚重的首辅大臣。
但世事难料，建安十五年，曹冲因病去世，年仅13岁。
曹冲死后，曹丕成了曹操唯一靠谱的继承人。曹操认为曹丕无法驾驭周不疑，留着终归是个祸患，所以派刺客把周不疑杀了。那年他才17岁。
后世有人为曹操辩护，认为周不疑应该不是曹操杀的，因为曹操是个惜才的人。
事实上，赤壁之战后的曹操，已经转了性子，一点也不惜才了。那几年，他逼死了荀彧，杀了娄圭，杀了杨修……多杀一个周不疑，又有什么可奇怪的？
那时候，曹操已经老了，开始为身后事谋划了。他杀功臣的逻辑，和朱元璋差不多，就是认为儿孙们驾驭不了的人，统统都得杀。
周不疑生性高洁，此前曾拒绝过曹操招他为婿的提议，这自然会惹恼老曹。周不疑可以和曹冲尿到一个壶里，但和曹丕绝对不可能尿到一个壶里。曹操说曹丕无法驾驭周不疑，说得一点也没错。
好多人以为曹操杀他是因为他太过聪明，这是不对的。
事实上，问题出在道德层面，一个品行高洁的人是不可能给一个品性低劣的人当臣子的。这跟曹操无法驾驭刘备的道理相同。
另外，这里要纠正一个史料错误，曹冲和周不疑绝对不可能是建安十三年死的。
因为时间线上根本对不上。
建安十三年七月，曹操开始率军南下；九月份拿下新野；到了十二月份，赤壁之战爆发。
从时间上看，周不疑最也得在建安十三年的十月份去往中原，根本没有足够的时间和曹冲建立友谊，更不用说在剩下的两个月里拒绝曹操的婚约，以及被曹操下令杀死了。
曹操从出征以来，有多半年的时间都是征战在外的，根本就没有时间回去。曹操怎么可能隔空招他为婿，又怎么可能下令把他杀死？
所以，事实的真相是两人先后死于建安十五年。之所以产生错误，很可能是因为曹冲死的时候是13岁，被人错误地当成了建安十三年。
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现在，刘协有了根据地，周边局势又暂时平稳，他当然想赶快招募一些能独当一面的大才，而马良和周不疑显然就是理想的目标。
当简雍听说天子让他重点寻访的人是两个小屁孩的时候，显得非常惊讶：“陛下，你只去过襄阳一次，前后不过两三天，你为何会如此了解这两个稚子？臣在荆州十年，也从来没有听说过这两个人，难道陛下是神人吗？还是说有相士为陛下卜了卦？”
刘协故作神秘地说：“朕哪有什么相士？朕是通过安插在荆州的探子探听到的。你尽管按朕说的去找吧，这两个人绝对是旷世奇才。”
简雍又问：“可是这两个人年龄都不大，要想说动他们不难，但要想说动他们的父母，那恐怕就不容易了。”
刘协道：“你见了江陵的刘先，就说汉中开办了太学，里面鸿儒云集，请周不疑来汉中读书即可；而宜城的马家，你就说请马良来汉中任职，并且还要把马谡安排到太学里读书。人人都有望子成龙的心思，你这样说，他们的父母一定会同意的。”
简雍道：“好吧，微臣勉力而为，争取将二人都网罗到汉中来！”