因皮岛及周边岛屿位于辽东半岛以东，故被泛称为“东江”。
毛文龙所领军镇也因此俗称“东江镇”，明末东江抗金根据地正式建立。
入驻皮岛后，毛文龙并非仅专注军事，而是推行“练兵、兴学、通商、屯田”并举的治理策略：
军事上，整训军队，组建水师，利用海岛优势开展游击作战；
经济上，组织士兵与辽民屯田，开垦荒地，同时开展海上贸易，与朝鲜、登莱等地互通有无，缓解粮饷短缺问题；
民生上，接纳从后金逃来的辽民，为其提供庇护，稳定人心；文化上，兴办学校，培养人才，试图在敌后建立稳固的抗金基地。
这些举措使东江镇逐渐发展成为拥有数万军民的敌后堡垒，成为后金后方的心腹之患。
天启二年八月至十二月，毛文龙开始频繁袭扰后金：
八月，遣部将陈忠袭击樱桃埚、汤站，斩获颇丰；
十一月十九日，亲自领兵至千家庄，遭遇后金兵三千余人，“亲斩四级，部将斩八十七级”；
十二月，御史夏之令上疏称“毛文龙孤军客寄海外，难于急济，议当撤回”，天启帝认为夏之令动摇军心。
大怒之下将其贬为民，后经叶向高解救才免于更重处罚，且不许传抄其奏本，明廷对毛文龙的支持态度十分明确。
天启三年二月，在给事中郭巩的建议下，天启帝正式赐毛文龙尚方宝剑，“以重事权”，允许其在东江镇范围内“便宜行事”，毛文龙的权力达到顶峰。
同年春夏之际，后金复州守将刘爱塔（原名刘兴祚，后金赐名爱塔）因不满后金统治，暗中遣使向明廷投诚，登莱巡抚袁可立命总兵沈有容率舟师与毛文龙会合，伺机接应。
但事机泄露，刘爱塔被迫提前起事，最终失败。
后金对复州民众展开大规模屠杀，并强制内迁剩余居民，南四卫一带变得空虚，毛文龙失去了一次收复失地的重要机会。
同年七月，毛文龙部将、金州麻洋岛守备张盘侦知金州城内仅有后金军五六百人驻守，遂率部下官兵及壮丁三十余队乘夜袭破金州城，短暂收复这一战略要地。
同月，毛文龙得知努尔哈赤可能进攻山海关的情报，立即组织五路大军分进合击：
游击马应魁、参将易承恩分别从朝鲜满浦、昌城渡鸭绿江；
游击王辅从千家庄出兵；
游击王承鸾从别东进军；
都司杜贵从水口出击；
毛文龙自率马步兵六千余人，进驻镇江、汤站一带，安营下寨接应五路大军。
据毛文龙塘报记载，此次行动使努尔哈赤“于辽阳、甜水站、满浦、昌城之间疲于奔命，东西救援，应接不暇”，有效牵制了后金兵力。
但朝鲜西路都元帅张晚在向朝鲜国王的奏报中提及，毛文龙军队渡鸭绿江后“日日放炮，以为声势”，且“其军之单弱”。
双方记载的差异，也反映出东江军实战能力与宣传战绩间的差距。
八月至十二月，毛文龙持续展开游击作战：
八月，进军清河，在凉马佃子袭扰后金军，报称“斩级二十一颗，夺马六十七匹”；
九月，从昌城渡鸭绿江，在赫图阿拉附近的董骨寨、牛毛寨、阎王寨等地与后金周旋，“斩级二百零九颗，生擒四名，夺马二百八十三匹”；
闰十月，在乌鸡关袭破后金据点，“斩级二百二十五颗”；
十一、十二月又先后袭扰白羊口、会安堡，虽未取得大规模胜利，却让后金后方始终处于紧张状态。
凭借这些战功，毛文龙的军衔晋升为“都督同知”，成为明末军界举足轻重的人物。