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嘉靖四十年正月，王世贞往妹婿张希九家吊唁亡妹。归有光为王世贞之父作祭文。
嘉靖四十二年，戚继光来吊唁王世贞亡父，王世贞结识戚继光。同年除服。
嘉靖四十三年，王世贞长女出嫁华叔阳。
嘉靖四十四年，秋，王世贞生病，感人生了无生趣。
嘉靖四十五年，五月，王世贞大病，八月，小愈。王世贞嫁给华叔阳的女儿去世。王世贞次子王士骕出生。
隆庆元年正月，王世贞与弟王世懋上京为父亲申冤。八月，隆庆帝下诏为王世贞父亲王忬平反。
隆庆二年，戚继光、汪道昆来访，戚继光以宝剑相赠，王世贞遂作《宝剑歌》。五月十八日，王世贞具疏请求致仕，朝廷不允。六月二十七日，王世贞接到吏部答复，促其上任。到达京口，王世贞再次上书请辞。除夕，王世贞得到吏部迁升其为浙江左参政的任命。
隆庆三年正月，王世贞赴浙江参政之任。四月，王世贞履任，开始裁撤贪吏，对巨富不仁之人进行打击。十月九日，王世贞葬父。十二月，王世贞得到转任山西提刑按察司按察使的任命，他作诗自嘲。弟王世懋升礼部制司署员外郎事主事。王世贞三子王士骏出生。
隆庆四年正月初一，王世贞作诗感怀，有白首之叹。二月，王世贞行至常熟，忽然生病，当时他的母亲郁氏正在送他弟弟王世懋赴任礼部仪制曹郎，见王世贞生病，心情惶恐不安，强留王世贞就医。王世贞上疏求致仕，然未获允许，此时王世贞的母亲郁氏已患脾疾。六月，王世贞赴山西按察使任，到达时已经逾期。八月，王世贞监试山西乡试。十月，王世贞监试山西武举乡试。王世贞得知妾室病亡，同时知道母亲病重消息，上疏告假。王世贞到达泽州时，获知母亲郁氏讣告，连夜急奔回家。
隆庆五年五月望日，王世贞的《尺牍清裁》一书增至六十卷，并作序。
万历元年二月，王世贞接到湖广按察使任命，六月七日赴任。九月，王世贞接到改任广西右布政使的任命，感到行止无定，于是上疏请求致仕。十月，王世贞监试湖广武举乡试。十一月，到达广西。
万历二年三月，王世贞抵京。九月，被任命为都察院右佥都御史督抚郧阳。
万历三年正月十五日，王世贞到达郧阳。四月，王世贞上疏请撤荆州府二卫班军远戍者半数，以防卫本府，并商军饷事宜。五月，地震，王世贞上《地震疏》。六月，王世贞上疏请为已故南京兵部尚书原为补谥号，朝廷不许。十月，王世贞听说谢榛故去，写诗挽之。
万历四年五月，王世贞上《议处本镇军饷以资边用改添实力以固地方疏》申言兵饷事宜。张居正妻弟王生欺辱江陵知县，王世贞奏请严惩不贷，并致书张居正。张居正心怀不满，二人产生嫌隙。六月，张居正迁王世贞为南京大理寺卿。秋，湖广乡试，作《湖广乡试录后序》。九月，张居正指使吏部夺王世贞俸禄。十月，张居正指使刑科都给事中弹劾王世贞，使王世贞回籍听用。
万历五年九月，王世贞结识胡应麟，二人相见恨晚。