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恩奇都因触怒众神病逝后，吉尔伽美什首次直面死亡的无常，为寻求永生浪迹天涯，从人类始祖口中得知“大洪水”的典故与返老还童之法。然而他寻得的仙草被蛇吞食，因此失去永生的机会，只得返回乌鲁克治理城邦。死后，他被奉为冥界神明，可主持亡者审判，受后世民众祭拜。
吉尔伽美什死后不久就被神化，苏美尔各地建立供奉他的神庙。在后继君王眼中，吉尔伽美什是充满传奇色彩的君王典范，是正义、力量与智慧的化身。因此，关于他的各类传奇故事得以广泛传播，形成了一系列流传后世的歌颂吉尔伽美什的苏美尔语文学作品。
吉尔伽美什的历史生平不详，更多是以传说人物的形象记录于《吉尔伽美什史诗》中。历史学界普遍认为他是真实存在的历史人物，根据《苏美尔王表》的记载，他是乌鲁克第一王朝第五代国王，生活在公元前2800年前后。该表未记载吉尔伽美什的任何功绩，仅记载他是“库拉巴之王”，“其父是利拉”。
除《苏美尔王表》外，提及吉尔伽美什的历史文献数量较为有限。据《吐玛尔铭文》记载，他曾修复尼普尔的恩利尔神庙；拉尔萨国王里姆辛统治时期，一个叫阿纳姆的乌鲁克王曾修复乌鲁克城墙，并在铭文中明确写道：“我修复的城墙是‘吉尔伽美什建造的古城墙’”。此外，苏美尔诗篇《吉尔伽美什与阿伽》中也有相关记载，吉尔伽美什带领乌鲁克人成功抵御强权入侵，使族人免遭奴役 。他战胜的对手是基什城邦国王阿伽，其父亲恩美巴拉格西在历史铭文中有明确提及，是可证实的历史人物；阿伽与其父亲作为基什国王，也一同出现在《苏美尔王表》中，从侧面印证了吉尔伽美什的真实性。
根据《吉尔伽美什史诗》的记载，吉尔伽美什的母亲是女神宁荪，父亲是乌鲁克第一王朝第三代国王卢伽尔班达。卢伽尔班达是半神，宁荪为神明，因此吉尔伽美什“三分之二为神、三分之一是人”。众神对他青睐有加，赋予他完美的身躯。太阳神沙玛什赐予他美貌，风暴之神阿达德赐予他勇敢。在众神加持下，他的美貌足以让所有人自惭形秽，他的威武宛若一头巨大的野公牛。
吉尔伽美什成为国王后，性情顽劣躁动，不仅欺男霸女，还终日携带武器在城中大街小巷游荡。他强征所有青年与孩子入伍，霸占所有少女，甚至连战士的妻子和贵族的妇女都不放过，其残暴统治激起了乌鲁克民众的强烈不满。诸神听闻乌鲁克人民的怨声后，将情况禀报给天神安努。安努随即下令，命创造女神阿鲁鲁为吉尔伽美什塑造一个实力相当的对手，以此制衡他的暴行，让乌鲁克重归安宁。阿鲁鲁遵照指令创造了恩奇都，并赐予他能与吉尔伽美什匹敌的勇气与体魄。
在恩奇都抵达乌鲁克前，吉尔伽美什接连梦见了陨石与斧子。他的母亲宁荪女神为他解梦，认为此梦大吉，预示吉尔伽美什将得一友，而陨石与斧子得意向预示了恩奇都的性格。不久后，恩奇都来到乌鲁克，在城中广场与吉尔伽美什展开激烈搏斗。两人大战数百回合，始终难分胜负。尽管胜负未分，但双方都钦佩彼此的勇敢和武艺，遂结为莫逆之交。此后，吉尔伽美什的性情有所收敛，一改从前的残暴。
与恩奇都结为好友后，吉尔伽美什和恩奇都联手消灭了大漠中害人的雄狮。为了建立功业，吉尔伽美什说服恩奇都一同前往雪松林探险，杀死护林怪兽芬巴巴，砍伐雪松用于建造乌鲁克的神庙。在太阳神沙马什的帮助下，两人击败了芬巴巴，吉尔伽美什在恩奇都的坚持下处决了芬巴巴。
凯旋而归的吉尔伽美什，其勇敢和美貌博得了女神伊什塔尔的青睐，伊什塔尔向吉尔伽美什表露爱慕之情，但吉尔伽美什拒绝了她。恼羞成怒的伊什塔尔哀求父神安努，为她打造一头天牛“古伽兰那”，以此报复吉尔伽美什。天牛在乌鲁克肆意破坏，被吉尔伽美什和恩奇都合力杀死。
在击杀天牛的庆功宴上，恩奇都梦见众神对他们击杀芬巴巴与天牛的行为极为不满，判定恩奇都必须接受死亡的惩罚。因此，恩奇都身患重病，12天后便离开了人世，吉尔伽美什为此悲痛欲绝。
《吉尔伽美什史诗》的第十二块泥版中，还记载了另一个恩奇都之死的版本，其内容与苏美尔诗歌《吉尔伽美什、恩奇都与冥界》基本相同。在这个版本里，吉尔伽美什因沉溺玩乐引发民众抱怨，他的玩具因此不慎掉落至冥界，吉尔伽美什由于无法取回而嚎啕大哭。仆人恩奇都见状自告奋勇，主动前往冥界为他取回失物。出发前，吉尔伽美什告诫恩奇都，去往冥府要对亡者心怀敬畏、切勿吸引亡者的注意力等事项。然而恩奇都并未听从这一告诫，最终被困冥界。后来，在智慧之神恩基的帮助下，恩奇都的魂魄得以与吉尔伽美什相见，二人交流了恩奇都在冥界的见闻。
恩奇都的逝世令吉尔伽美什悲痛欲绝，体会到死亡的切肤之痛和不可避免。他因此离开乌鲁克，浪迹天涯，试图寻求永生和不朽的奥秘。在死海岸边，他遇见酒馆老板西杜里，后者劝阻他不要妄想长生，应专注于在此生此世的生活。然而，吉尔伽美什并没有听从她的劝告。在冒着生命危险渡过死海后，他找到了人类始祖乌特纳皮施提的住所。
乌特纳皮施提向吉尔伽美什讲述了“大洪水”的过往，并告知自己是因神明赐福才获得永生。吉尔伽美什自知无缘神明的赐福，本欲打道回府，但在乌特纳皮施提的指点下，得知海底生长着一株能让人返老还童的仙草。吉尔伽美什潜入海底，成功采得仙草，随即欣喜若狂地踏上返乡旅程。