一时间，江东上下人心惶惶，张昭等一众文臣纷纷主张投降，认为曹操挟天子以令诸侯，兵多将广，不可与之抗衡。
在这关乎江东存亡的关键时刻，周瑜再次力挽狂澜。他从鄱阳赶回柴桑，向孙权详细分析了曹操的劣势与江东的优势：
“不然。操虽托名汉相，其实汉贼也。将军以神武雄才，兼仗父兄之烈，割据江东，地方数千里，兵精足用，英雄乐业，尚当横行天下，为汉家除残去秽。况操自送死，而可迎之邪？请为将军筹之：今使北土已安，操无内忧，能旷日持久，来争疆埸，又能与我校胜负于船楫间乎？
今北土既未平安，加马超、韩遂尚在关西，为操后患。且舍鞍马，仗舟楫，与吴越争衡，本非中国所长。又今盛寒，马无藁草，驱中国士众远涉江湖之间，不习水土，必生疾病。此数四者，用兵之患也，而操皆冒行之。将军禽操，宜在今日。瑜请得精兵三万人，进住夏口，保为将军破之。”
周瑜的分析一针见血，指出曹操存在后方不稳、舍长取短、士兵水土不服等诸多致命弱点，坚定了孙权抗曹的决心。孙权听罢，拔剑斩断桌案，言道：“诸将吏敢复有言当迎操者，与此案同！”随即任命周瑜为左督，程普为右督，鲁肃为赞军校尉，率领三万水军，与刘备的军队联合，共同抵御曹操。
同年冬，孙刘联军与曹军在赤壁相遇，一场改变中国历史走向的大战就此拉开帷幕。曹军士兵多为北方人，不习水战，且因水土不服，军中疫病流行，战斗力大打折扣。曹操为了解决士兵晕船的问题，将战船首尾相连，用铁索固定，使得战船平稳如陆地。周瑜的部将黄盖见状，提出了火攻之计，周瑜当即采纳。
黄盖先派人向曹操送去降书，谎称因江东寡不敌众，愿率部投降。曹操信以为真，放松了警惕。到了约定的日子，黄盖率领数十艘蒙冲战船，船上装满了干柴、油脂，外面裹上帷幕，插上旌旗，乘着东南风驶向曹军水寨。
当战船接近曹军时，黄盖下令点燃战船，数十艘火船如同火龙一般冲入曹军水寨，火势迅速蔓延，曹军战船因首尾相连，无法及时散开，瞬间陷入一片火海。大火还蔓延到了岸上的曹军营地，曹军士兵大乱，死伤无数。
周瑜率领孙刘联军趁机发起猛攻，曹军大败，曹操率领残部从华容道狼狈逃窜。赤壁之战的胜利，不仅粉碎了曹操一统天下的企图，更奠定了三国鼎立的基础。而周瑜作为这场战役的主要指挥者，凭借其卓越的军事谋略与指挥才能，名震天下。
赤壁之战后，周瑜率军乘胜追击，与曹仁等曹军将领争夺南郡。在南郡之战中，周瑜身先士卒，亲自督战，不幸被流矢射中右肋，伤势严重。
曹仁得知周瑜受伤后，率军前来挑战，周瑜强忍伤痛，起身巡视军营，鼓舞士气，最终击退曹仁，攻占南郡。战后，孙权任命周瑜为偏将军，领南郡太守。
此时的周瑜，声望达到了顶峰。但他并未居功自傲，而是继续为江东的发展谋划。他向孙权提出了夺取益州、二分天下的战略构想：
“今曹操新折衄，方忧在腹心，未能与将军连兵相事也。乞与奋威俱进取蜀，得蜀而并张鲁，因留奋威固守其地，好与马超结援。瑜还与将军据襄阳以蹙操，北方可图也。”
这一战略构想极具远见，若能成功实施，江东将占据荆州、益州，与曹操形成南北对峙的局面，进而图谋北方。孙权对此深表赞同，批准了周瑜的计划。
然而，天妒英才，建安十五年（公元210年），周瑜在返回江陵筹备出征益州的途中，身患重病，行至巴丘时与世长辞，年仅三十六岁。
周瑜临终前，仍心系江东基业，给孙权留下遗书：
“瑜以凡才，昔受讨逆殊特之遇，委以腹心，遂荷荣任，统御兵马，志执鞭弭，自效戎行。规定巴蜀，次取襄阳，凭赖威灵，谓若在握。至以不谨，道遇暴疾，昨自医疗，日加无损。人生有死，修短命矣，诚不足惜，但恨微志未展，不复奉教命耳。
方今曹公在北，疆埸未静，刘备寄寓，有似养虎，天下之事，未知终始，此朝士旰食之秋，至尊垂虑之日也。鲁肃忠烈，临事不苟，可以代瑜。人之将死，其言也善，傥或可采，瑜死不朽矣。”
遗书之中，既有对自己未能实现宏图大志的遗憾，也有对江东未来的担忧，更推荐鲁肃接替自己的职位，其忠肝义胆，令人动容。
孙权得知周瑜病逝的消息后，悲痛万分，亲自穿上丧服为周瑜举哀，感动左右。周瑜的灵柩运回吴郡时，孙权又亲自前往芜湖迎接，各项丧葬费用均由朝廷承担。
周瑜的一生，虽然短暂，却如流星般璀璨。他少年成名，辅佐孙策平定江东，奠定基业；孙策死后，他忠心辅佐孙权，稳定局势，力拒曹操；赤壁之战中，他运筹帷幄，大破曹军，名垂青史；战后又谋划西进益州，意图二分天下。他不仅是一位能征善战的名将，更是一位深谋远虑的战略家。
然而，在后世的文学作品中，尤其是在罗贯中的《三国演义》里，周瑜的形象被严重歪曲。为了突出诸葛亮的智慧，小说将周瑜塑造成了一个心胸狭隘、嫉贤妒能的人物，甚至编造出“三气周瑜”“既生瑜，何生亮”等情节。但这些都并非历史的真相。
史书记载，周瑜“性度恢廓，大率为得人”，程普曾因自己年长而多次欺辱周瑜，周瑜却始终以礼相待，从不计较。程普后来感慨道：“与周公瑾交，若饮醇醪，不觉自醉。”由此可见周瑜的雅量高致。
周瑜的一生，是为江东基业鞠躬尽瘁的一生。他的军事才能、政治远见与人格魅力，都值得后世敬仰。
他在赤壁之战中展现出的雄才大略，不仅改变了当时的历史格局，更成为中国古代战争史上以少胜多的经典战例。
千载之下，当人们再次回望那段金戈铁马的岁月，依然能想起那位“雄姿英发，羽扇纶巾，谈笑间，樯橹灰飞烟灭”的周郎，想起他在江东大地上书写的那段波澜壮阔的英雄传奇。