然而，尽管万贞儿千方百计想要害死朱祐樘，但在张敏和废后吴氏的保护下，孩子还是平安长大了。这件事成了万贞儿心头的一根刺。
为了巩固自己的地位，万贞儿开始大力提拔自己的亲信。她的弟弟万通被任命为锦衣卫指挥使，掌控了特务机构；她的心腹太监汪直掌管西厂，权势熏天；朝中大臣如万安、尹直等人也都投靠了她。
成化十二年的一天，万贞儿在御花园中散步，偶然听到两个宫女在窃窃私语。
你听说了吗？陛下最近又临幸了一个姓邵的宫女。
真的？那万娘娘岂不是又要生气了？
嘘！小声点！听说万娘娘已经派人去'照顾'那个宫女了...
万贞儿脸色一沉，转身离开。当晚，那两个多嘴的宫女就神秘失踪了。
随着年纪的增长，万贞儿的疑心病越来越重。她不仅在宫中布满眼线，还经常通过西厂监视朝中大臣的一举一动。任何对她稍有不满的人，都会遭到残酷的报复。
成化二十年的春天，万贞儿病倒了。御医诊断是肝气郁结，需要静养。朱见深心急如焚，日夜守在她的病榻前。
贞儿，你一定要好起来。朱见深握着她的手，没有你在身边，朕都不知道该怎么办。
万贞儿虚弱地笑了笑：陛下说笑了。后宫佳丽三千，比妾身年轻貌美的多的是。
在朕心里，谁也比不上你。朱见深深情地说。
这时，太监来报：陛下，内阁大臣求见，说有要事禀报。
朱见深不耐烦地挥挥手：让他们明天再来。
可是陛下...万贞儿劝道，国事要紧。
什么国事也比不上你重要。朱见深固执地说。
万贞儿心中既感动又得意。这些年来，她已经完全掌控了这个皇帝。只要她稍有不悦，朱见深就会想方设法哄她开心；只要她提出要求，朱见深几乎没有不答应的。
然而，万贞儿不知道的是，就在她病重期间，朝中反对她的势力正在暗中集结。
一天夜里，大学士商辂秘密求见朱见深。
陛下，商辂跪地泣诉，万贵妃专权已久，朝纲败坏。其弟万通贪赃枉法，其党羽汪直残害忠良。长此以往，国将不国啊！
朱见深勃然大怒：商辂！你竟敢诽谤贵妃！
陛下！商辂叩首，臣句句属实！万贵妃迫害皇嗣，干预朝政，其罪罄竹难书！陛下若再纵容，恐成千古罪人啊！
住口！朱见深将手中的茶盏摔在地上，滚出去！
商辂长叹一声，黯然退下。
这件事很快传到万贞儿耳中。她虽然病重，但仍然强撑病体，对朱见深哭诉：陛下，商辂如此诽谤妾身，妾身还有何颜面活在世上？不如让妾身死了干净！
朱见深心疼不已，第二天就下旨将商辂罢官。
消息传出，朝野震动。许多正直的大臣心灰意冷，纷纷请求致仕。而万贞儿的党羽则更加肆无忌惮。
成化二十三年的正月，万贞儿旧病复发，这次来得格外凶猛。太医院的御医们束手无策。
正月十五，元宵佳节，北京城张灯结彩，紫禁城内却一片愁云惨雾。万贞儿的病情急剧恶化，已经到了弥留之际。
陛下...万贞儿气息微弱地呼唤。
朕在这里。朱见深紧紧握着她的手。
妾身...妾身怕是不行了...万贞儿流泪道，这些年来，妾身仗着陛下宠爱，做了不少错事...如今想来，真是后悔...
别说了，朱见深哽咽道，在朕心里，你永远都是最好的。
陛下...万贞儿艰难地说，妾身去后，陛下要好生保重...要亲贤臣，远小人...特别是...特别是汪直、万通他们...不可重用...
朱见深愣住了。他没想到万贞儿会在临终前说这些话。
贞儿，你...
万贞儿苦笑道：妾身这些年...被权势蒙蔽了双眼...临死前才想明白...陛下...原谅妾身...
话未说完，万贞儿的手突然垂下，永远闭上了眼睛。
贞儿！朱见深痛哭失声。
万贞儿的死，结束了一个时代。这个曾经权倾朝野的女人，最终在悔恨中离开了人世。而她留下的权力真空，很快就被新的势力填补。
朱见深在万贞儿死后悲痛欲绝，从此更加不理朝政，将国事完全交给太监们处理。大明朝的政局，在经历了一段女性专权的时期后，又进入了宦官干政的新阶段。
历史总是这样循环往复。万贞儿的专宠，不仅改变了她个人的命运，也深刻地影响了大明王朝的走向。而她临终前的悔悟，是否能够唤醒沉迷其中的成化皇帝，这就要看后续的发展了。