荆州的收复，使得江东的疆域得以完整，战略纵深大大拓展，但也彻底激化了与蜀汉的矛盾。章武元年（公元221年），刘备称帝后，亲率大军伐吴，夷陵之战爆发。孙权任命陆逊为大都督，陆逊以逸待劳，火烧连营七百里，大败蜀军。
夷陵之战的胜利，再次巩固了江东的地位，但孙刘联盟也彻底破裂，双方陷入长期对峙。
黄初二年（公元221年），孙权为避免腹背受敌，向曹魏称臣，被曹丕封为吴王。但孙权深知曹魏的拉拢不过是权宜之计，始终保持着自身的独立性。黄武元年（公元222年），曹丕因孙权不肯遣子为质，派大军伐吴，孙权沉着应对，分兵抵御，成功击退魏军。
经过多年的南征北战与苦心经营，孙权的势力日益稳固，称帝的时机已然成熟。黄龙元年（公元229年），孙权在武昌称帝，国号吴，改元黄龙，后迁都建业。称帝后的孙权，励精图治，推行屯田制，发展农业生产，兴修水利，促进江南地区的经济发展；同时整顿吏治，完善律法，加强中央集权，使得孙吴政权进入了鼎盛时期。
在对外政策上，孙权采取灵活多变的策略，与蜀汉重修盟好，共同对抗曹魏。他多次派军攻打曹魏的合肥等地，虽屡遭挫败，却始终没有放弃北伐的努力。此外，孙权还积极开拓海外，派卫温、诸葛直率领万人船队出海，抵达夷洲（今台湾），加强了内地与台湾地区的联系，这也是中国历史上对台湾地区进行的最早的官方记载。
然而，盛极而衰，是历史的常态，孙权的晚年，也未能逃脱这一宿命。随着年龄的增长，孙权的猜忌之心日益加重，变得刚愎自用，宠信奸佞，导致朝堂之上乌烟瘴气。
晚年的孙权，最大的困扰便是太子之争。太子孙登英年早逝后，孙权立三子孙和为太子，同时又宠爱四子孙霸，封其为鲁王，待遇与太子无异。孙霸野心勃勃，觊觎太子之位，朝中大臣也因此分裂为两派，互相倾轧，史称“二宫之争”。这场持续多年的储位之争，使得孙吴政权的核心力量受到极大损耗，许多贤臣良将如陆逊等，都在这场斗争中受到牵连，含恨而终。
最终，孙权在赤乌十三年（公元250年）废黜太子孙和，赐死鲁王孙霸，立幼子孙亮为太子。这场储位之争，不仅动摇了孙吴的国本，也让孙权的形象大打折扣。神凤元年（公元252年），孙权病逝于建业，谥号大皇帝，庙号太祖，葬于蒋陵。他死后，年仅十岁的孙亮继位，权臣诸葛恪、孙峻等相继专权，孙吴政权逐渐走向衰落，最终在天纪四年（公元280年）被西晋所灭。
纵观孙权的一生，他少年承业，临危受命，凭借着过人的智慧与勇气，在乱世中站稳脚跟；他审时度势，联刘抗曹，赢得赤壁之战的胜利，奠定三国鼎立的格局；他开疆拓土，发展经济，促进江南地区的开发与繁荣，其功绩不可磨灭。但他晚年的昏聩与偏执，又为孙吴的灭亡埋下了伏笔。
陈寿在《三国志》中评价孙权：“孙权屈身忍辱，任才尚计，有勾践之奇，英人之杰矣。故能自擅江表，成鼎峙之业。然性多嫌忌，果于杀戮，暨臻末年，弥以滋甚。
至于谗说殄行，胤嗣废毙，岂所谓赐厥孙谋以燕冀于者哉？其后叶陵迟，遂致覆国，未必不由此也。”这一评价，客观公正地概括了孙权的一生。
孙权是一位复杂而矛盾的君主，他的身上既有雄主的英明睿智，也有常人的缺点与局限。他的一生，是一部波澜壮阔的创业史，也是一部充满遗憾的兴衰史。
在三国那个英雄辈出的时代，孙权以其独特的方式，书写了属于自己的传奇，成为了中国历史上一位不可忽视的江东雄主，其故事至今仍被后人津津乐道。